Abstract
S100A13為一同元雙體蛋白，屬於S100家族中之EF手臂Ca2+結合蛋白。S100A13亦為S100家族中唯一參與不具訊號序列的蛋白之非典型輸出，如：fibroblast growth factors, interleukin 1α與synaptotagmins。S100A13同時也被發現於調節acidic fibroblast growth factor 與 IL-1α多元蛋白釋放複合體之形成。在形成一特殊的多元蛋白複合體後，S100A13 與 FGF1可藉由非典型輸送途徑被運送到細胞膜外，並且調控許多生物功能，如：細胞分化、糖尿病視網膜病變、血管新生、腫瘤生長、神經新生與胚胎形成。基於S100A13與FGF1在腫瘤形成扮演重要的角色，因此避免多元蛋白複合體的形成對於抑制癌症來說是一有效的策略。 Advanced glycation end products受體(receptor for advanced glycation end products, RAGE) 在許多不同疾病當中都扮演重要的角色，包括：糖尿病併發症、腫瘤外生, 慢性發炎、阿茲海默症或中樞神經系統的多發性硬化症。在與不同的配體，如S100 蛋白、醣基化蛋白、 amyloid-β與 HMGB1結合後，RAGE可誘導不同的細胞訊息傳導產生，並且在發炎反應、急性或慢性發炎病變及某些癌症中扮演中心角色。 在第二章中，我們闡明S100A13與amlexanox在結構上的交互作用。我們利用等溫滴定量熱法、螢光光譜和多維核磁共振等生物物理學方法來描繪 S100A13與amlexanox的交互作用，這些數據指出amlexanox可在非典型運輸途徑中阻絕S100A13與FGF1的結合。因此amlexanox可作為FGF1非典型運輸途徑拮抗劑的理由是藉由結合於S100A13與其交互作用對象的介面，導致強烈的抑制FGF1的非典型運輸途徑。此結果顯示amlexanox專一性的結合在S100A13上的FGF1結合區域。此二元複合體的水溶液結構有助於改進目前的拮抗劑或是設計出針對S100A13與FGF1更好的拮抗劑。 在第三章中，我們解出了S100A13-RAGE C2四維體的水溶液結構，並且其中S100A13-RAGE C2複合體中的結合區域有助於藥物開發。我們利用等溫滴定量熱法及1H-15N-HSQC 滴定來決定其結合區域，並利用多維核磁共振來解出S100A13-RAGE C2複合體結構，且深入了解其蛋白交互作用，此結果也證明S100A13與RAGE C2主要以疏水性作用力結合。由文獻中得知，藉由不同細胞種類與濃度，S100蛋白與RAGE的結合可誘發細胞增生或者凋亡。有趣的是，此二類細胞訊息均由ROS(reactive oxygen species)的形成來調控，並且由ROS在細胞中之持續時間來決定訊息。此研究中我們證明了探討S100A13-RAGE C2之交互作用有助於了解在S100蛋白與RAGE結合後所造成兩種不同細胞訊息傳導的形成。