Abstract
此論文將透過一個蛋白質三維結構線性編碼方法，帶領讀者進行一趟蛋白質結構生物學之旅。除了闡述此線性編碼方法如何應用於蛋白質結構相似性搜尋比對外，本文還能使讀者了解幾個有趣的生物現象，如蛋白質結構環狀序列重組 (circular permutation; CP)、蛋白質結構之區域交換現象 (3D domain swapping; DS)、以及複雜的蛋白質結構重組。 目前蛋白質結構資料量正以指數型態快速增加，因此，發展高效率的蛋白質結構比對搜尋方法對結構生物學研究而言非常重要。在此研究中，我們提出一個「拉馬銓德朗氏線性轉換法 (Ramachandran Sequential Transformation; RST)」，能將蛋白質三維結構資料轉換為一維文字字串。此外並發展了一個高速蛋白質結構比對搜尋工具SARST (Structural similarity search Aided by RST)。SARST在結構搜尋比對上的準確率不但接近Combinatorial Extension方法，速度更有其二十四萬多倍快。立基於這樣的速度優勢及運用一維化結構資訊之特性，我們已成功將RST演算法應用來偵測新穎而有趣的蛋白質結構關連性，如蛋白質結構環狀序列重組和蛋白質結構之區域交換現象。這些都是傳統方法不容易偵測出來的。蛋白質結構環狀序列重組是一連串演化事件所致，可使結構極相似的蛋白質擁有不同開口。換言之，它可看作是某蛋白質原來的N端與C端被接在一起，然後於另一處產生開口。因為這種複雜的重組關係不易分析，所以在我們的研究工作開始前，相關的生物資訊資源一直很少。在此，我們發展了一個高效能的蛋白質結構環狀序列重組搜尋工具CPSARST (CP Search Aided by RST)、世界上第一個蛋白質結構環狀序列重組資料庫CPDB及一個CP切位預測程式CPred (CP site predictor)。蛋白質結構區域交換現象是種單體 (monomer) 蛋白質互相結合為具四級結構之寡體 (oligomer) 的機制。此現象的定義是：兩個或多個蛋白質間相互交換一段相同的結構區域而成為外型交錯的寡體。此論文中，我們將介紹一個新的蛋白質結構區域交換偵測程式DS-SARST (DS Search Aided by RST)。除上述工具外，我們還開發了一個多工且批次化的蛋白質結構搜尋比對網路服務器，名為iSARST。iSARST整合了各RST相關搜尋工具及數種知名的結構比對方法，用以提供高速度且高準確率的蛋白質結構比對搜尋服務。它可偵測一般的蛋白質結構類似物，也可偵測蛋白質結構區域交換或蛋白質結構環狀序列重組現象，亦能偵測更複雜型態的蛋白質結構重組。文末，我們提出數個RST的未來應用方向，藉此充分說明其潛力。 綜合而言，本論文中所描述的演算法、搜尋方法及網路服務提供了科學家們一組有創意而高效能的生物資訊資源，可用以搜尋、比對與分析蛋白質結構，尤其是分析蛋白質間的新穎性結構關連性。我們預期這些資源將有助人們了解蛋白質的演化，並可加速蛋白質結構重組及結構區域交換現象之相關技術於蛋白質工程和生物科技領域的應用。