Abstract
TAR去氧核糖核酸結合酶-43 (TAR DNA-binding protein 43)在正常細胞是一個多功能的蛋白質，扮演轉錄因子以及調控信使核糖核酸剪接 (mRNA splicing) 的角色。TDP-43結構包含兩個核糖核酸結合區 (RNA binding motif; RRM)，RRM1以及RRM2，和一個富含甘氨酸的尾端區域 (C-termainal glycin rich region)。在病理細胞內，TDP-43形成包含體 (inclusion)，導致某些神經退化性疾病。在包含體內的TDP-43被證實其前端 (N-terminus) 已被去除，而形成一個大小約為25 kDa的片段，此片段包含部分的RRM2區域和glycin rich區域組成。TDP-43如何由正常的功能性蛋白，轉變成纖維狀的異常包含體，其致病機制目前尚未得知。為了了解TDP-43的結構區排列方式，我們使用小角度X光散射法取得了低解析度的 TDP-43s (包含RRM1 及RRM2 功能區)結構。再加上GST pull-down 檢驗法的得到的實驗數據，研究結果顯示 TDP-43 是以二聚體形式存在，以頭對頭的方式使兩個RRM1功能區做結合，另兩個RRM2功能區朝外延展。此外我們發現RRM2結構區裡的□3和□5有能力形成纖維。這些纖維並不能被thioflavin T澱粉樣蛋白纖維染劑 (amyloid-binding dye)，以及抗澱粉樣蛋白纖維抗體(anti-amyloid antibody) 所辨識，此結果和病理上的TDP-43纖維是一致的。因此，綜合上述結果我們推測在移除RRM1功能區和RRM2beta1後，不正常摺疊的RRM2 使beta3和beta5暴露出來，因而造成TDP-43蛋白質不正常堆疊和病理上纖維的形成。