Abstract
摘 要 麩胺酸為中樞神經系統中主要的神經傳導物質, 其功能不只於 傳導訊息, 也涉及腦部其他更重要且複雜的功能, 如學習記憶等； 由於其受器有許多次類型且在腦中各次類型受器分佈也不相同, 故 能參與許多不同的反應。然而在一些腦部缺血缺氧, 以及腦部的病 變時, 麩胺酸被過度釋放, 因而引發神經毒性, 因此我們希望設計 並合成出一些藥物, 它們可以很專一且有效地與各麩胺酸受器接合, 希望能開發出一些可抑制神經毒性的藥物, 而這些藥劑的結構與生 物效應之關係可更進一步增進我們對麩胺酸與各麩胺酸受器結合中 心結構的了解。 中正大學洪永參老師合成出22種麩胺酸的衍生物, 由以前果蠅 麻痺與radioligand binding的實驗, 我們知道(2S,4S)- 以及(2S, 4R)-4-取代基麩胺酸衍生物對麩胺酸受器有最強的結合力, 故本論 文之目的即為利用本實驗室的電生理系統對這些合成的藥物進行藥 理學效應的測試。這些電生理系統包括了：(1)在鼠腦海馬迴切片中 作細胞內電生理記錄(intracellular recording), 可偵測CA1神經 細胞膜電位的變化及其excitatory postsynaptic potential (EPSP) 和inhibitory postsynaptic potential (IPSP)；(2)在分離的海馬 迴神經細胞(dissociated hippocampal neurons)或培養的海馬迴神 經細胞(cultured hippocampal neurons)做全細胞電位箝制(whole- cell patch clamping)的實驗, 研究這一系列麩胺酸衍生物的作用 機制。最後, 我們可以利用二組電極記錄成對的培養海馬迴細胞 (paired cultured hippocampal neurons)之間synaptic transmission, 以俾精確地測試各衍生物對mono-synaptic transmission的影響。 此系列合成的麩胺酸衍生物分別命名為C1R, C1S, C3R, C5R, C5S. 目前已鑑定出各化合物的電生理特性為：C1R為NMDA及non- NMDA麩胺酸受器的agonist, 其作用強度(potency)為NMDA的十三 分之一, 為AMPA的百分之一。 C1S並不能引發神經細胞膜電位之 去極化(depolarization), 但可抑制EPSP。 C3R為NMDA受器之競爭 性拮抗劑(competitive antagonist), 且其親和力很強(EC50=3.6mM), 且可保護金魚視網膜由麩胺酸受器所參與的神經毒性。 C5S 可抑制海 馬迴神經的EPSP, 且其機制可能為presynaptic effect。 C5R 也有如 C5S 的作用, 二者皆不作用於postsynaptic 麩胺酸受器, 而可抑制神 經訊號的傳遞。 由這些結果可知此系列衍生物對各次類型麩胺酸受 器有不同之親和性, 最後, 我們可由電腦模擬來推測這些衍生物以 及各次類型麩胺酸受器結合中心的結構。