Abstract
紫杉醇( Taxol, Paclitaxel )已被證實對多種癌症有不錯的抗癌活 性，在轉移性乳癌、卵巢癌等治療上均有不錯之療效。紫杉醇應用的最大 問題來自於紫杉醇不佳的水溶性，臨床應用上需藉共溶劑 Diluent 12 提 高其溶解濃度以進行靜脈注射。Diluent 12具有引起急性過敏等副作用的 毒性，且在大量稀釋時有紫杉醇結晶析出的問題。本研究之第一研究之第 一 部份目的在於發展傳統乳化觀念，製作乳化液 ( emulsion )包覆紫杉 醇，以為紫杉醇投藥系統之用；提昇其在注射液中的溶解度及體內循環時 間，並降低投藥系統之毒性及成本。在本研究中，穩定的乳化方法及配方 已經成功建立。研究結果顯示利用 EPC( Egg PC )及Tween 80 為共乳化 劑( co-emulsifiers )，在 emulsifiers/oil 比例大於0.6、EPC/co- emulsifiers 比例 0.3~0.6時，可以製造儲存穩定、粒子大小適當在 100nm 左右之乳化液。應用適當之乳化液配方包覆紫杉醇的實驗顯示，三 酸甘油脂-V是一種不錯的乳化液中心脂質材料以包覆紫杉醇，可以製造穩 定 Taxol-containing emulsion。以 0.4g 三酸甘油脂-V為中心脂質材料 ，輔以 0.16g EPC、0.12g Tween 80 的共乳化劑，超音波震盪法製作， 成功的以乳化液包覆紫杉醇，並可以兼顧紫杉醇濃度及 Taxol- containing emulsion 的穩定性，且將其濃度提昇至 0.75mg/ml，在三個 月儲存後，包覆效率仍可穩定維持 95% 以上，乳化粒子大小也無太大變 化。在療效測試方面，動物實驗結果顯示 Taxol-containing emulsion 的抗癌療效較現行之投藥方式來的好。低劑量注射 ( 30mg/kg )結果顯示 Taxol-containing emulsion 的毒性較現行 Diluent 12 投藥系統對治療 的小白鼠傷害程度較小，且療效亦較佳。高劑量 ( 90mg/kg )治療結果使 小白鼠存活率增加，顯示利用乳化液系統投藥小白鼠可以忍受較高治療劑 量，並因而大幅改善存活率，證明乳化液做為紫杉醇投藥系統確實可行。 利用體外人類子宮頸癌細胞 HeLa S3 毒性測試方面，乳化液本身對細胞 幾乎沒有毒性，在較高劑量投藥投藥(＞100nM)時，可以有效殺死 50% 以 上的癌細胞，顯示以乳化液包覆紫杉醇並不會影響紫杉醇之抗癌活性。本 研究的第二部份，致力於發展具專一型( targeting ) 乳化液。利用蛋白 質改質觀念，以 Two-Step Procedure Method 成功的合成 Folate-PE， 以此於乳化液表面接上葉酸此一對癌細胞具選擇性的專一性物質，用以包 覆紫杉醇，使 Taxol-containing emulsion 對癌細胞具選擇性並避免傷 害正常細胞。HeLa S3 細胞毒性實驗結果顯示，接上葉酸的乳化液明顯比 未經葉酸表面改質乳化液包覆紫杉醇時，對癌細胞有更強的致死能力。顯 然葉酸的標的作用使包覆紫杉醇的乳化液更易到達癌細胞表面而提高療效 。歸納以上，本研究開發以乳化液做為更安全、低毒性的疏水性藥物投藥 系統，且初步達成製作具選擇性投藥能力之乳化液的目標。