Abstract
以脂質乳化液包覆疏水性藥物可以為針劑給藥提供一個有效的途徑。為了發展兼具長循環半生期＆主動專一標的能力的新劑型，以親水性高分子polyethylene glycol ( PEG ) 作為表面修飾，並且利用化學合成的方法在高分子長鏈的末端接上葉酸作為辨識器，如此所得到的最佳配方為Oil [ tricaproin ( C6:0 )：tricaprylin ( C8:0 )＝3：1 ]：EPC：Tween 80：DSPE-PEG-Folate＝1：0.92：0.46：0.11 ( weight ratio )，其中心油脂濃度為0.1 mg/ml，對紫杉醇的包覆量可以提高到1.75 mg/ml。以此一劑型在4 ℃下進行三個月的儲存穩定度測試，發現包覆效率及乳化液平均粒徑隨時間變化不大，為一個穩定的投藥系統。為了證明系統中無微胞存在及探討藥物因稀釋而析出的問題，以不同體積倍率之2.25 % glycerol溶液對脂質乳化液系統進行稀釋，其過程中並無紫杉醇結晶析出的現象，且乳化液的平均粒徑無明顯變化。血清蛋白質會影響投藥系統的穩定性，為了探討包覆藥物的載體與血清蛋白之間的作用情形，分別將其稀釋在37 ℃, 30倍稀釋體積的胎牛血清( fetal bovine serum, FBS )及血漿( plasma )中，並以磷酸鹽溶液( phosphate buffer solution, PBS )作為對照組，實驗結果發現以高分子PEG做表面修飾的長循環半生期型( stealth lipid emulsion, SLE )可以避免血清蛋白的附著，使其乳化液結構得以維持，其穩定性優於現行配方Diluent 12及其他劑型；而專一標的型( target lipid emulsion, TLE )因系統中有葉酸存在的關係，容易被血清蛋白吸附，結構穩定性較低。在細胞毒性實驗方面：比較幾種不同劑型對癌細胞HeLa的毒性，由結果發現吾人所發展的脂質乳化液劑型具有抑制癌細胞繼續分裂的能力，以不含紫杉醇的空包劑型作為對照組，顯示脂質乳化液本身對細胞不具毒性，生物相容性極佳；反之現行臨床所使用的配方－ Diluent 12空包劑型在高濃度時( ＞100 nM )發現其溶劑本身即具有細胞毒性。最後，為了兼具長循環半生期劑型( SLE )和專一標的劑型( TLE )兩者的優點，製備不同重量比例的DSPE-PEG-Folate / ( DSPE-M-PEG 2000＋DSPE-PEG-Folate )，觀察各組在不同曝露藥物時間下對細胞的毒性，發現曝露藥物時間至少需要48小時以上，細胞存活率才會低於50 %以下，除此之外，降低DSPE-PEG-Folate / ( DSPE-M-PEG 2000＋DSPE-PEG-Folate ) ( w/w )的比例可以提高其細胞毒性。