Abstract
北極光激酶（Aurora Kinases）是一種調控有絲分裂的絲胺酸╱蘇胺酸激酶（Serine╱threonine），哺乳動物中可分為三種─北極光激酶A、B和C。許多文獻已指出北極光激酶與細胞癌化（tumorigenesis）間密切的關係，甚至認為極光激酶A為一種致癌蛋白。本論文以北極光激酶為標靶，探討噁唑并嘧啶（oxazolopyrimidine）系列化學結構與北極光激酶抑制活性之相關性（structure-activity relationship，簡稱SAR）。研究方向分為三個部分：化學合成研究、類藥性質分析，以及生物活性測試。合成方面係利用威廉森反應（Williamson type O-alkylation）在主結構上引入各種親水性含氮鹼基，此系列類似物對北極光激酶A的抑制性均維持在1 μM （IC50）以下。溶解度測定則依熱力學法進行定量分析，結果顯示結構上具有親水性含氮鹼基的化合物確實可提升溶解度，尤其以N-methylpiperazine修飾之化合物12g提升幅度較大。進一步採用里賓斯基五規則（Lipinski’s rule of 5）檢驗上述類似物，除分子量外，大部份化合物之性質皆符合規則，其中以morphorline修飾結構之化合物12d能明顯降低CLog P值（親脂性）至3.72。在本研究合成之化合物中，以簡單含氮鹼基修飾之化合物3d對北極光激酶抑制性之IC50為46 nM，且相較於主結構化合物，化合物3d之溶解度與CLog P值均較為改善，以里賓斯基五規則檢驗後，各條件均相當符合適藥性（drug-likeness），目前已交由動物試驗部門做進一步的檢驗，期望能夠發展為新穎北極光激酶抑制劑。