Abstract
表皮生長因子受器 (epidermal growth factor receptor, EGFR)是負責將生長訊息傳遞至細胞內，促使細胞生長的重要蛋白質。癌細胞快速生長、增殖均須依靠EGFR，在多種癌症中均可發現其癌細胞上EGFR有過度表現的情形。EGFR激酶抑制劑可抑制EGFR位於胞內的酪胺酸激酶，阻斷癌細胞生長訊息傳遞以治療癌症。艾瑞莎與得舒緩為目前已上市EGFR激酶抑制劑，用於治療非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)，尤其對於癌細胞具有L858R或746-750 deletion突變EGFR的病患有良好的治療效果，但常出現副作用紅疹與腹瀉。因此，我們發展對於突變種EGFRL858R抑制活性遠高於野生種的抑制劑，期望能降低使用EGFR抑制劑時正常細胞上野生種EGFR受到抑制而產生之不良藥物反應，且對於非小細胞肺癌仍具治療效果。 化合物34 (EGFRL858R IC50 = 580 nM)經循理性設計，將修飾側鏈後得到化合物37 (EGFRL858R IC50 = 205 nM)，以之為先導化合物進行最佳化修飾。另外，我們建立平行合成方法，引入多種結構於化合物尾端上，依粗產物活性高低，挑選化合物進行重新合成。 相較於艾瑞莎對於EGFRL858R與EGFRWT之抑制活性間差距僅約3倍以下 (EGFRL858R IC50 = 4 nM, EGFRWT IC50 = 10 nM)，重新合成所得之化合物中，化合物63a其對於EGFRL858R與EGFRWT之抑制活性間差距可達50倍以上 (EGFRL858R IC50 = 0.94 μM, EGFRWT IC50 > 50 μM)；我們也成功從近一百個平行合成反應中挑選出具良好EGFRL858R抑制活性者64a (EGFRL858R IC50 = 112 nM)，證明平行合成方法應用於開發新先導化合物上具有可行性。