Abstract
Glutamate 是脊椎動物中樞神經系統的主要興奮性神經傳導物質, 而目前 研究顯示, 當含有 Glutamate 受器(receptor)的神經元(Neuron), 被 Glutamate 或其 agonists 過度刺激下,會造成神經元的死亡或受傷, 這 種現象,稱之為神經毒性(Neurotoxicity), 而此神經毒性很有可能與一些 神經退化現象( Neurodegeneration)或神經疾病(Neurological disorders)有關。因此, 如何防止Glutamate受器在被過度刺激下所引發 神經毒性, 便是一個重要的研究課題, 過去幾年, 我們實驗室與中研院洪 永 老師合成一系列仿 Glutamate骨架的衍生物, 希望能找到防止 Glutamate 所引起神經毒性的化合物.因此, 在本論文中, 我們利用金魚 的視網膜(Retina)來分析此一系列衍生物的生物反應, 以瞭解各衍生物的 藥理性質。在實驗中,得知神經毒性(Neurotoxicity)的發生和Glutamate 有關,且在正常緩衝溶液(Normal Ringer's solution )中, 確實能被 non-NMDA受器的antagonist 6-cyano-7-nitroquinoxaline(CNQX)和 NMDA 受器(receptor)的antagonist aminophosphonvalerate (APV)抑制住。 而在不含鎂離子(Mg++ )的Ringer's solution中,加入APV亦能抑制住神經 毒性的產生, 而加入 CNQX 則無類似效應。顯示造成神經毒性與 NMDA 受 器有關。利用合成的藥實驗結果顯示 C1 為一個 agonist,其在單獨加入 Normal Ringer's solution 中, 會對金魚視網膜神經元產生神經毒性而 在Normal Ringer's solution 中加入 APV 或 CNQX 皆能抑制C1的神經毒 性產生。 而 C1 的的立體異構物 C(1), 在 Normal Ringer's solution 中, 單獨加入亦會產生神經毒性, 但在加入 APV或 CNQX 則不 會抑制 C(1) 產生的神經毒性。另一合成藥 C(3), 它能抑制住Glutamate 所引起的神經毒性,且在Mg++ -free Ringer's solution 中,加入C(3)則 有抑制經由NMDA受器所產生的神經毒性的作用,顯示C(3)應為NMDA受器的 antagonist,其抑制神經毒性的效果為 dose-dependent, 亦即隨 C(3) 濃度增加抑制住神經毒性作用的現象愈好。針對其它合成藥, 也做了初步 的分析, 初步結果顯示 C(5); C5 L1L3; L1U3; L3L3; L3U3; D1L3; D1 U3 會引發金魚視網膜神經元的神經毒性, 但是否為Glutamate受器的 agonists, 仍需進一步證明, 而 L2L3 及 L2U3 則對視網膜神經元沒有毒 性,也將需要進一步了解是否為 Glutamate 的 antagonists。